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    公开号:WO1991001308A1
    申请号:PCT/JP1990/000425
    申请日:1990-03-29
    公开日:1991-02-07
    发明作者:Akihiro Shibata；Hideaki Matsuda；Takemitsu Asaoka；Masaru Matsumoto；Ryuichi Kawahara；Tatsuhiko Katori；Naokata Taido；Tadayuki Kuraishi
    申请人:Ss Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D215-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 発明の名称
    [0003] キノ ロ ン力ルボン酸誘導体
    [0004] 技術分野
    [0005] 本発明は優れた抗菌作用を有する新規なキノ ロ ンカルボン 酸誘導体又はその塩、 これを有効成分とする抗菌剤及びその 製造中間体に関する。
    [0006] 背京技 fe
    [0007] 従来、 グラム陰性菌による感染症の治療薬としては、 ナ リ ジクス酸、 ピロ ミ ド酸等の合成抗菌剤が知られている。 しか し、 これらは綠膿菌感染等の難治性疾患に対して効果が低い という欠点があった。 また一方、 ノルフロキサシン、 オフ口 キサン等の抗菌活性の強い抗菌剤が開発され、 臨床において 使用されている。
    [0008] 合成抗菌剤が生体で有効に作用するには、 抗菌活性が強い ことと、 利用率がよいことが必要であるが、 上記の従来の合 成抗菌剤は、 吸収が悪く、 生体利用率が低いという欠点があ つ / o
    [0009] 斯かる実情において、 本発明者は、 数多くのキノ リ ン誘導 体を合成し、 その抗菌活性及び生体への吸収を検討したとこ ろ、 後記一般式 （ I ) で表わされるキノ 口 ンカルボン酸誘導 体及びその塩が優れた抗菌活性と吸収性を有することを見出 し、 本発明を完成した。
    [0010] 発明の開示
    [0011] 本発明は次の一般式 （ I ) 、
    [0012] (式中、 は低級アルキル基、 R 2 は水素原子又は低級了 ルキル基、 R 3 は水素原子又はハロゲン原子、 R 4 及び R 5 は一緒になつて他の異種原子を含んでもよく、 また置換基を 有していてもよい 5 〜 6員環を形成する。 ただし、 がメ チル基、 R 2 及び R 3 が水素原子で、 かつ ノ N—がピペラ
    [0013] R
    [0014] ジニル基である場合を除く）
    [0015] で表わされるキノ ロンカルボン酸誘導体又はその塩、 これを 有効成分とする抗菌剤及びその製造中間体を提洪するもので ある。 本発明の式 （ I ) において、 —で表わされる基とし
    [0016] ては、 例えばピペラジニル基、 ピロ リ ジニル基、 モルホ リ ノ 基等が挙げられ、 その置換基としては、 例えば低級了ルキル 基、 ヒ ドロキシ基、 アミ ノ基、 ァミノ低級アルキル基等が挙 げられる。
    [0017] なお、 本発明において低級了ルキル基は通常炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分岐鎖の了ルキル基を意昧するが、 具体例として はメ チル基、 ェチル基、 IIープ ピル基、 イ ソプ D ピル基、 11 —ブチル基、 イ ソブチル基、 t 一ブチル基、 n—ペンチル 基、 11 一へキシル基などが挙げられる。 またハロゲン原子と しては塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素原子が挙げられる。
    [0018] 本発明化合物 （ I ) の塩としては、 生理的に許容される塩 であれば特に制限されず、 アルカ リ金属塩、 アルカ リ土類金 属塩、 無機酸塩、 有機酸塩等が挙げられる。 具体的には、 例 えばアル力 リ金属塩と しては、 リ チウム塩、 ナ ト リ ウム塩、 力 リ ゥム塩等 ； 無機酸塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩. 臭化水素酸塩、 リ ン酸塩等 ； 有機酸塩としては、 齚酸塩、 フ マル酸塩、 マレイ ン酸塩、 乳酸.塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 リ ンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 ベンゼンス ルホン酸塩等が挙げられる。 ― また、 式 （ I ) における N—で示される基の種類によ つては、 本発明化合物には不斉炭素原子が存する場合がある が、 本発明においては全ての光学活性体及びそれらの混合物 を包含するものである。
    [0019] 本発明化合物 （ I ) は、 例えば次の方法によって製造され る 0
    [0020] 製法 1 ：
    [0021]
    [0022]
    [0023] Sひ 00/06df/L3d (式中、 は低級アルキル基、 Xはハロゲン原子を示し
    [0024] R I R 3 R 4 及び R 5 は前記と同じ）
    [0025] すなわち、 化合物 （Π) をハ nゲン化して化合物 （m) と なし、 これにアミ ン類 （IV) を反応させて化合物 （V) を得. 次いでこれを脱ハ ゲン化水素及び加水分解すれば本発明化 合物 （ I ) 又はその塩が製造される。
    [0026] 原料化合物 （Π) は、 例えば西独特許 DE3, 522, 406号に記 載の方法によって製造される。
    [0027] 化合物 （Π) から （ΠΠ を製造するには、 （Π) 1モルに 対しハ πゲン化剤 1〜 5モルを使用し、 溶媒中、 室温ないし 還流下、 1〜 2 0時間反応させる。 こ こでハロゲン化剤とし ては、 塩化チォニル、 臭化チォニル、 ォキシ塩化リ ン、 三塩 化リ ン、 三臭化リ ン、 五塩化リ ン等が使用され、 また溶媒と しては、 塩化メ チレン、 ク 口ホルム、 四塩化炭素、 1，2 -ジ ク ロルェタ ン、 ト リ ク ロルェタ ン等が使用される。 反応終了 後、 反応物を濃縮し、 残澄をシ リカゲルカ ラ ムクロマ トグラ フィ 一等で精製すれば、 （ΠΙ) が得られる。
    [0028] 化合物 （ΠΙ) から （V) を製造するには、 （ΠΙ) 1モルに 対して （IV) を 1〜 5モル使用し、 ジメ チルスルホキ シ ド、 ァセ トニ ト リ ル等の溶媒中、 室温ないし 1 0 0でで、 1〜
    [0029] 1 5時間加温して反応させる。 反応終了後、 反応物を冷水に 注加し、 酸で中和した後ク 口ホルム等の溶媒で抽出し、 次 いで溶媒を留去するか、 あるいは反応物を濃縮し、 残渣を水 洗して粗生成物を得、 更にこれをシ リカゲルカ ラ ムクロマ ト グラフィ ー又は再結晶等で精製して （V) を得る。
    [0030] 化合物 （V) から （ 1— 1 ) を製造するには、 （V) 1モ ルに対し了ルカ リを 2〜 4モル使用し、 ェタノ ール等の溶媒 中 5〜 6 0時間加熱反応させ、 次いで水を加え 1 ~ 2 0時間 加熱して反応させる。 ここでアルカ リ としては氷酸化ナ ト リ ゥム、 氷酸化力 ) ゥムが好ましい。 反応終了後、 反応物を冷 水に注加し、 酸で中和後、 クロ σホルム等の溶媒で抽出し、 溶媒を留去後、 残渣を適当な溶媒で再結晶すれば （ I— 1 ) の純品が得られる。
    [0031] 製法 2 ：
    [0032]
    [0033]
    [0034] (式中、 Pは保護基、 Lは脱離基を示し、 Ri 、 R2_i 、 R 4 、 R 5 及び Xは前記と同じ）
    [0035] すなわち、 化合物 （VI) に化合物 （¥) を反応させて化合 物 （观） とし、 これをハロゲン化して化合物 （K) を得、 こ れにァミ ン類 （IV) を反応させれば化合物 （ I一 2 ) が製造 される。 更に化合物 （ I一 2 ) を加永分解すれば化合物 （ I 一 3 ) が製造される。
    [0036] 原料化合物 （VI) は公知の化合物であり、 例えばジャ ーナ ル · ォブ ' メ ディ シナル ' ケ ミ ス ト リ ー、 2 3 , 1 3 5 8 ( 1 9 8 0 ) に記載の方法によって製造される。
    [0037] 化合物 （VI) から （观） を製造するには、 （VI) 1モルと 炭酸アル力 リ 2〜 4モルをジメ チルホル厶了 ミ ド等の溶媒に 溶かし、 これに室温ないし還流下、 （孤） を 2〜 4モル添加 し、 1〜 2 0時間反応させる。 反応終了後、 反応物を濃縮し、 齚酸等で酸铨とした後、 4 0〜 8 0 :で 1〜 5時間加温し、 濃縮後、 クロ口ホルム等の溶媒で抽出し、 シ リ カゲルカ ラ ム クロマ トグラフィ 一等で精製し、 更に必要ならば、 再結晶を 行えば （观） が得られる。
    [0038] 化合物 （¾) から （K) を得る反応は、 製法 1の （E) か ら （m) を得る反応と同様にして行われる。
    [0039] 化合物 （K) から （ I一 2) を製造するには、 （K) 1モ ルに对して （IV) を 1〜5モル使用し、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセ トニ ト リル等の溶媒中、 室温ないし 1 0 0でで、 1 〜6 0時間反応させる。 反応終了後、 反応物を冷水に注加し. ク口口ホルム等の溶媒で抽出し、 更にクロ口ホルム層を酸で 逆抽出し、 永層をアル力 リ性とし、 再度ク口 αホルム等で抽 出し、 溶媒を留去後、 残澄をシ リカゲルカラムクロマ トダラ フィ 一等で精製すれば （ I 一 2 ) が得られる。
    [0040] 化合物 （ I 一 2 ) から （ I 一 3 ) を製造する反応は、
    [0041] ( I - 2 ) を氷酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム等のアル力 リの存在下、 舍氷了ルコール中、 1 〜 5時間加熱することに より行われる。 反応 了後、 反応物を酸で中和し、 濃縮後、 アルコ ール等で抽出し、 溶媒を留去し、 残渣を再結晶等で精 製すれば （ I — 3 ) が得られる。
    [0042] 斯く して得られた本発明化合物 （ I ) は、 更に必要に応じ て、 常法により、 アル力 リ金属、 アル力 リ土類金属、 無機酸. 有機酸等の塩とすることができる。
    [0043] また、 得られた化合物がラセ ミ体である場合には、 所望に より、 例えば光学的に活性な酸を作用させてジ了ステレオマ 一を形成させ、 次いで晶出、 ク ロマ トグラ フィ ー等により分 離し、 光学活性体を得ることができる。 また、 光学活性体が 分離できない場合は、 光学活性な原料を用いて所望の立体配 置を有する目的物の光学活性体を得ることができる。
    [0044] このようにして得られた化合物 （ I ) を抗菌剤として使用 する場合、 その投与量は患者の体重、 年齢、 性別、 投 ^方法. 体調、 病状等により異なるが、 経口投与の場合は一日 2 0 0 〜 8 0 0 mg、 非経口投与の場合一日 5〜 4 0 mg程度が適当で め 。
    [0045] 本発明の化合物 （ I ) は、 通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐剤等の種々の剤形の抗 菌剤とすることができる。 固型製剤を製造するには、 化合物 ( I ) に賦形剤、 更に必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯昧矯臭剤、 増量剤、 被覆剤、 糖衣剤などを加えた 後、 常法により錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 坐剤等と することが好ましい。 注射剤を調製する場合は、 化合物
    [0046] ( I ) を注射用蒸留水等の氷性担体にあらかじめ溶解、 分散. 乳化等するか、 又は注射用の粉末にして、 用時に溶解等すれ ばよい。 注射剤の投与方法としては、 静脈内投与、 動脈内投 与、 門脈内投与、 腹腔内投与、 筋肉内投与、 皮下投与が挙げ られる。
    [0047] 実施例
    [0048] 次に参考例、 実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細 に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 参考例 1
    [0049] 1 — ( 1 —ク ロ プロプ一 2 —ィ ル） 一6, 7， 8—ト リ フルォ ロー 1， 4-ジヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸ェ チ jレエステ jレ ：
    [0050] 6, 7, 8—ト リ フルォ 一 1, 4—ジヒ ドロー 1 一 （ 1 —ヒ ドロキ シプロブー 2 —ィ ル） 一 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン 酸ェチルエステル 0. 9 8 8 g (3. 0 mmole)をク π σホルム 5 0 m£に溶解し、 塩化チォニル 0.7 1 4 g (6.0關 ole)を加 え、 加熱還流下 1 0時間反応させる。 反応混合物を減圧濃縮 し、 残留物をシ リ力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ ー （ク ロ口 ホルム ： メタノ ール = 1 0 0 ： 1 ) により精製し、 無色針状 晶の 1 一 （ 1一ク 口プロプー 2—ィ ル） 一 6，7, 8-ト リ フル オロー 1, 4-ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 ェチルエステル ί.0 0 1 gを得る。 融点 1 9 0〜 1 9 I t I R (K Br) ： 1 7 3 0 , 1 6 1 8 cm'1 •H-NMR ( CDC 3 ) δ ppm ：
    [0051] 1.40 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.77 (3H, d, d, J=6.5， 1.8Hz), 3.89 (2H, d, d, J=5.5, 1.8Hz), 4.31 (2H， q， J=7.2Hz), 5.2-5.7(lH,m), 7.9-8.3 (1H, m) , 8.58(1H， s) 実施例 1
    [0052] 7 - ( 3 —ア ミ ノ ー 1 一ピロ リ ジニル） 一 1 — ( 1 一ク 口プロプ一 2 —ィ ル） 一 6, 8-ジフルオロー 1, 4—ジヒ ドロ一 4 —ォキソキノ リ ン一 3 —カルボン酸ェチルエステル ：
    [0053] 1 一 （ 1 一ク ロ 口プロブー 2 —ィ ル） 一 6， 7， 8—ト リ フル オロー 1， 4-ジヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —カルボン酸 ェチルエステゾレ 1 7 4 mg ( 0. 5 mmole)をァセ トニ ト リ ル 2 0 m£に溶解し、 3 —了 ミ ノ ピロ リ ジン 2 1 5 mg ( 2. 5 mraole)を 加え、 加熱還流下 7時間反応させる。 反応混合物を減圧濃縮 し、 残留物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラフィ ー （ク 口 ホルム ： メタノ ール = 1 0 0 ： 1 〜 2 0 ： 1 ) により精製し 淡黄色結晶の 7 — （ 3 —ア ミ ノ ー 1 —ピロ リ ジニル） 一 1 一 ( 1 一ク ロ口プロプ一 2 —ィ ル） 一6, 8-ジフルォ口一 1， 4—ジ ヒ ドロー 4 —ォキソキノ リ ンー 3 —カルボン酸ェチルエステ ル （化合物 1 ) 1 7 2 mgを得る。
    [0054] 本実施例と同様にして第 1表の化合物 2〜 1 8を得た。
    [0055]
    [0056] 表 （続き）
    [0057]
    [0058] 実施例 2
    [0059] 7 - ( 3 —ア ミ ノ ー 1 ーピ口 リ ジニル） 一 6, 8-ジフルォ ロ 一 1， 4—ジヒ ドロ ー 4 —ォキソ一 1 — (プロブー 1 一ェ ン一 2 —ィル） 一キノ リ ン一 3 —力ルボン酸 ：
    [0060] 実施例 1 で得られた 7 — （ 3 —ア ミ ノ ー 1 — ピロ リ ジニ ル） 一 1 — ( 1 —ク ロ 口プロプ一 2 —ィ ル） 一6, 8-ジフルォ 口 一 1, 4-ジ ヒ ドロ 一 4 —ォキソキノ リ ン一 3 —カルボン酸ェ チルエステル （化合物 1 ) 1 5 9 mg (0. 3 8 mmole)をエタノ ー ル 2 0 こ溶解 し、 粉砕 した水酸化力 リ ウ ム 6 5 mg ( 1. 1 5 mmole)を加え、 加熱還流下 1 4時間反応させ、 更に 水 を添加し、 3時間加熱還流する。 冷後反応物を減圧濃 縮し、 残渣を水洗後、 乾燥し、 粗生成物を得、 更にシ リ カゲ Jレカ ラ ムク マ ト グラ フ ィ ー (ク ロ ホリレム ： メ タ ノ 一 レ= 5 : 1 ) で精製し、 淡黄色結晶の Ί — ( 3 —了ミ ノ 一 1 —ピ □ リ ジニル） 一 6， 8-ジフルォ 1 p— 1， 4 -ジ ヒ ドロ ー 4 —ォキソ — 1 — (プロブー 1 一ェ ン一 2 —ィ ル） 一キノ リ ン一 3 —力 ルボン酸 （化合物 1 9 ) 5 2 mgを得る。
    [0061] 本実施例と同様にして第 2表の化合物 2 0〜 3 6を得た。
    [0062] 化 Rへ 性 状 I Rem"' Ή-NMR ppm
    [0063] 合 Net Ri Ra R3
    [0064] 物 融 CC) ( Br) (C D C i
    [0065] / NH2 淡黄色結晶 3 4 0 0, 1 7 2 0. 1.5 〜2.2 (2H, m) .2.20 (3H, s) · 3.！)〜 4.0 (7H, m) .5.40
    [0066] 1 9 CH3 H 1 F (2H,br),7.60(lH, br. d),8.41QH, s)
    [0067] 1 7 4-1 7 8 1 6 1 0
    [0068] -I (dec)
    [0069] 淡黄褐色結晶 3 4 2 0. 1 7 2 0. 2.23 (3H, s) , 2.9-3.2 (4H, m) , 3.2 〜3.5 (4H, m) .5.29
    [0070] 2 0 CH3 H -し NH F (IH, s), 5.40 (IH, s),7.94 (IH, d, d, J=ll.9, 2. OHz),
    [0071] 1 8 8-1 9 2 1 6 2 0 8.55(1H, s)
    [0072] (dec)
    [0073] 淡褐色 1 7 2 2, 1 6 1 8 2.25(3H. s),2.40 (3H, s).2.5 ~2.8(4H, m),3.3 〜
    [0074] 2 1 CH3 H 一し N - CH3 F プリズム晶 3.6 (4H, m) , 5.32 (IH, s) , 5.39 (IH. s) , 7.88 (IH, d, d,
    [0075] 2 2 5-2 2 7 J=12.0, 1.8Hz),8.52(lH, s)
    [0076] (dec)
    [0077] バ^ 淡黄色結晶 3 4 2 5, 1 7 2 0. 1.11 (3H, d. J=5.5Hz) , 2.22 (3H, s),2.7 -3.5 (8H, m) ,
    [0078] 2 2 CH3 H F 5.28 (IH. s) .5.37 (IH, s) , 5.5 ~6.7 (IH, br) ,7.91
    [0079] -し NH 1 8 1 - 1 8 4 1 6 1 2 (IH, d, d, J=ll.9, 2. OHz), 8.52 (IH. s)
    [0080] (dec)
    [0081] 淡黄色針状結晶 1 7 2 2, 1 6 2 0 1· 5 〜2.1 (5H, m) , 2.20 (3H, s) , 3.6〜4.0 (4H， in) , 5.27
    [0082] 2 3 H F (IH. s) , 5.32 (IH, s) , 7.81 (IH, d, d, J=13.9.1.9Hz) ,
    [0083] - Π 2 5 1〜2 5 3 8.48 (IH, s)
    [0084] (dec)
    [0085] /OH 淡黄色 3 4 5 0, 1 7 1 0, 1.6 〜2.2 (311, in) .2.20 (311. s) , 3.4〜4.2 (4H, in), 4.4
    [0086] 2 4 Ch H / F プリズム晶 ~4.7 (IH, m) , 5.27 (IH, s) , 5.32 (IH, s) , 7.80 (111. d, d,
    [0087] 1 2 5 1 -2 5 2 1 6 2 2 J=13.9, 2.0Hz), 8.45 (IH, s)
    [0088] (dec)
    [0089] 化 性 状 I Rem-' Ή-NMR ppm
    [0090] 合 lid R. Ra R3
    [0091] 物 融点 (Ό) (KBr) (DMSO-dB )
    [0092] 白色粉末状結晶 3380, 1720, 1.10 (3H, t, J=7.4Hz), 2.3-2.7 (2H, q - like), 2.7〜
    [0093] 25 CaH5 H -し NH F 3.4 (6H. m),3.4 ~3.7 (4H， m) .5.46 (IH, s) , 5.52 (IH,
    [0094] 229-234 1700 s), 7.88 (IH, d, d, J=ll.9.2.0Hz).8.48(111, s)
    [0095] (dec)
    [0096] f~ 淡黄色 3425. 1718. 1.10 (3H, t, J=7.4Hz).2.3-2.7 (2H, q- like), 2.78
    [0097] 26 C2H5 H 一 f^N- CH3 F 粉末状結晶 (3H, s) , 2.9〜3.4 (5H, in) , 3.5〜3.8 (4H, in) , 5.46 (IH,
    [0098] 232〜240 1606 s),5.52 (IH, s), 7.89 (IH, d, d. J=ll.9， 2.0Hz),8.48 (dec) (IH, s)
    [0099] ノ 淡黄色 3430. 1700, 1.08 (3H, t. J=7.4Hz), 1.8-2.3 (2H, m),2.3〜2.6
    [0100] 27 C2HS H F 1¾ 状 ite日日 (2H, m).2.8-4.6 (7H, m), 5.42 (IH, s), 5.49 (IH, s),
    [0101] 217-222 1620 7.77 (IH, d, d, J=14.0, 1.9Hz) , 8.40 (IH. s)
    [0102] 、 H3 (dec)
    [0103] ノ 淡褐色 3420. 1690 , 1.6〜2.4(2H， m), 2.24 (3H, s), 3.0〜4.1 (5H, m),
    [0104] 28 CH3 H - H 粉末状結晶 5.54(1H, s),5.74(1H, s), 6.47 (IH, d, J=7.5Hz),
    [0105] 221 ~225 1632 7.85(1H, d, J=14.1Hz), 8.57 (3H, s, D20で 2H分消失）
    [0106] 、 NH2 (dec)
    [0107] r~ 淡黄褐色 3425. 1722, 2.25紐 s) , 2.4〜2.6 (4Η. m),2.6 -3.6 (5Η, ID) ,
    [0108] 29 CH3 H -^^ -CHa H ¾ 状 日日 5.55 (IH, s), 5.73 (IH, s), 6.90 (IH. d, J=7.4Hz),
    [0109] 240〜244 1624 7.87(1H, d, J=13.5Hz),8.6K1H, s)
    [0110] (dec)
    [0111] 淡褐色 3450, 1720. 1.30 (3H, d, J=5.9Hz) , 2.25 (3H. s) .2.8 ~3.8 (7H, m),
    [0112] 30 CH3 H - N NH H 粉末状結晶 4.0 ~5.4 (IH, br) , 5.56 (IH, s)， 5.75 (IH, s) .6.95
    [0113] 212-217 1622 (IH, d, J=7.2Hz) , 7.91 (IH. d, J=13.3Hz).8.63 (IH, s)
    [0114] N CHa (dec)
    [0115] 2 表 （続き）
    [0116] 化 R 4 性 状 I Rem"' Ή-NMR ppm
    [0117] 合 Να R, R2 R3
    [0118] 物 融点 CC) (KBr) (D SO-de )
    [0119] ノ 淡褐色 2960, 1720, 1. B ~2.1 (4H, m) , 2.22 (3H, s) , 3.4-3.6 (4H, m) , 5.50
    [0120] 31 CH3 H H 粉末状結晶 (IH, s).5.69 (IH. s), 6.47 (IH, d. J=7.9Hz), 7.81 (IH,
    [0121] 276〜281 1 624 d, J=14.4Hz),8.51(lH, s)
    [0122] (dec)
    [0123] 1 淡褐色 3425, 1720. 1.09 (3H, t, J=7.3Hz) , 2. (！〜 2.3 (2H, m).2.4 ~2.7
    [0124] 32 C2H5 H Λ H 粉末状結晶 (2H, m),2.8~4.0(9H, m),5.60 (IH, s)， 5.72 (IH, s),
    [0125] 178〜184 1710 6.43(111, d. J=7.7Hz),7.85(1H, d, J=14.3Hz), 8.52
    [0126] (dec) (IH, s)
    [0127] 3440. 1720, 1.09 (3H, t. J=7.3Hz)， 2.24 (3H, s) , 2.3〜2.6 (6H, m)，
    [0128] 33 C2H5 H 一し 淡褐色
    [0129] N-Cf H 粉末状結晶 3.1〜3.4 (5H, m) , 5.63 (IH, s) , 5.73 (IH, s) , 6, 87 (IH,
    [0130] 21 1〜213 1620 d, J=7.5Hz) , 7.91 (IH, d, J=13.4Hz)， 8.60 (IH, s) (dec)
    [0131] 淡黄色 3425. 1 720, 1.10 (3H, t, J=7.3Hz), 2.2~2.7(2H, q - like), 3.0〜
    [0132] 34 C2H5 H -し NH H 粉末状結晶 3.7 (1011. m) , 5.64 (IH. s) , 5.74 (IH, s) , 6.91 (IH, d, J=
    [0133] 1 64〜1 70 1 624 7.5Hz) , 7.96 (IH, d, J=13.2Hz) , 8.62 (111, s)
    [0134] (dec)
    [0135] 任 3425. 1730. 1.10 (3H, t, J=7.2Hz), 1.34(311, d, J=5.3Hz), 2.3〜
    [0136] 35 C H H 粉末状結晶 2.7 (3H, m) , 2.8〜3.8 (8H, m),5.64 (IH. s) , 5.76 (IH,
    [0137] 232-238 1624 s).6.91 (IH, d, J=7. OHz), 7.96 (1H. d, J=13. OHz), (dec) 8.62 (IH, s)
    [0138] ノ 淡褐色 3430. 1715, 1.09 (3H, t, J=7.3Hz), 1.8~2.0 (4H, m),2.3 ~2.7
    [0139] 36 CaHs H H 粉末状結晶 (2H, q-1 ike) , 3.27 (IH, s) , 3.4-3.6 (4H, m)， 5.58 (IH,
    [0140] 21 3〜220 1628 s) , 5.70 (IH, s) , 6.39 (IH, d, J=7.7Hz)， 7.77 (IH, d, J= (dec) 14.5Hz), 8.48 (IH, s)
    [0141] 参考例 2
    [0142] 7—ク口ロー 6—フルオロー 4—ジヒ ドロー 1一 （ 1—ヒ ドロキシプロブー 2—ィ ル） 一 4—ォキソキノ リ ン一 3—力 ルボン酸ェチルエステル ：
    [0143] 7—ク ロ 口一 6—フルオロー 1， 4-ジヒ ドロー 4ーォキソキ ノ リ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル 4.1 1 g ( 1 5.3 mmole)と無氷炭酸力 リ ウム 6.3 2 g ( 45.7 mmole)を N, N -ジ メチルホルムア ミ ド 8 0 に懸濁させ、 1 2 0 tに加熱しな がら 1— (テ ト ラ ヒ ド ー 2—ビラニルォキシ） 一 2—メ タ ンスルホニルプロパン 1 0.9 0 g (45.7mmole)の N， N-ジメ チ ルホルムアミ ド 2 0？ ^溶液を滴下し、 1 0時間 1 2 0 tにて 激しく攪拌する。 反応物を濾過し、 濾液を減圧濃縮した後、 残渣に酢酸 5 0 m£と水 1 0 m£を加え、 6 0でにて 2時間加水 分解する。 反応物を濾過し、 濾液を減圧濃縮し、 残澄をクロ 口ホルムにて抽出し、 ク ロ口ホルムを留去し残馇を得る。 得 られた残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラ フィ ー （ク ロ 口 ホルム ： メ タノ ール = 2 0 ： 1 ) により精製し、 更に少量の クロ口ホルムから再結晶し、 無色針状結晶の 7—クロ口一 6 一フルォロ一 1, 4-ジヒ ドロ一 1 一 （ 1—ヒ ドロキシプロプ一 2—ィル） 一 4—ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルェ ステルを得る。 融点 2 3 8〜 2 3 9 *(：
    [0144] I R (K Br) ： 3 3 8 0 , 1 7 2 3, 1 6 1 2 era"1 !H-NMR ( Z 23 ) δ ρρπι ：
    [0145] 1.36(3Η, t, J=7.1Hz), 1.65(3H, d, J=6.8Hz), 2.4-2.8 (IH, br), 3.8-4.2 (4H， m), 4.6-5.0 (IH, m)， 7.51 (1H， d， 8.57(1H, s) 参考例 3
    [0146] 7—ク ロ口— 1 一 （ 1 —ク ロ プロプ— 2 —ィル） 一 6— フルオロー 1, 4-ジヒ ドロ一 4—ォキソキノ リ ンー 3—カルボ ン酸ェチルエステル ：
    [0147] 参考例 2で得られた 7 —ク D π— 6 —フルオロー 1, 4 -ジ ヒ ドロー 1 一 （ 1 ーヒ ドロキシプロブー 2—ィ ル） 一 4ーォキ ソキノ リ ンー 3—力ルボン酸ェチルエステルを参考例 1 と同 様に処理して、 無色プリズム晶の 7—クロ口一 1一 （ 1 ーク 口プロプー 2—ィ ル） 一 6—フルオロー 1， 4—ジヒ ド 1 ρ— 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルエステルを得る。 融点 1 5 1〜： I 5 3 t:
    [0148] I R (K Br) : 1 7 2 5 , 1 6 1 2 cm-1
    [0149] XH-NMR ( CDCi 3 ) δ PPm ：
    [0150] 1.42 (3H， t, J=7. IHz) , 1.78 (3H， d, J=6.8Hz) , 3.88 (2H, d, J=5.7Hz), 4.41 (2H, q， J=7.1Hz), 4.8-5.2 (1H, q, like), 7.64(1H, d, J=5.5Hz), 8.27(1H, d, J=9. OHz), 8.56 (1H, s)
    [0151] 実施例 3
    [0152] 6 —フルォ ϋ一 7 — ( 4—メチルー 1 ーピペラジニル） 一 1 — (プ 3プ一 1 一ェンー 2—ィル） 一 1, 4-ジヒ ドロ一 4— ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル ：
    [0153] 参考例 3で得られた 7 —クロ ー 1 一 （ 1 一ク 口プロプ 一 2—ィ ル） 一 6 —フルオ ー 1， 4-ジヒ ド ー 4ーォキソキ ノ リ ンー 3—カルボン酸ェチルエステルを実施例 1 と同様に 処理して淡黄色結晶の 6—フルオ ー 7— （ 4一メチル一 1 ーピぺラジュル） 一 1 — (プロプー 1 一ェ ンー 2—ィ ル） 一 1, 4-ジ ヒ ドロ 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸ェチル エステル （化合物 3 7 ) を得る。
    [0154] 本実施例と同様にして第 3表の化合物 3 8〜 4 2を得た。
    [0155] 実施例 4
    [0156] 6 —フルオロー 7 — （ 4 一メチル一 1 —ビペラ ジニル） 一 1 一 （プロブー 1一ェンー 2 —ィ ル） 一 1, 4-ジヒ ドロー 4 — ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 ：
    [0157] 実施例 3で得られた 6 —フルオロー 7 — （ 4 一メチル一 1 ーピぺラジュル） 一 1一 （プロブー 1 一ェン一 2 —ィ ル） 一 1, 4 -ジヒ ド σ— 4 —ォキソキノ リ ンー 3 —カルボン酸ェチル エステル （化合物 3 7 ) 2 8 mg . ( 0. 0 7 8 mmol e)を含水エタ ノ ール （エタノ ール ： 水 = 5 ： 1 ) 6 m£に溶解し、 2 N水酸 化ナ ト リ ゥム水溶液 0. 1 2 ^を滴下し、 加熱還流下 3時間加 水分解する。 反応物に 1 N塩酸 0. 2 m£を加え中和した後、 減 圧濃縮し残渣を得、 更に、 残渣からメタノ ールにて抽出し、 メタノ 一ルを留去することにより淡黄褐色の 6 —フルオロー 7 - ( 4 一メチル一 1 ーピペラジエル） 一 1 一 （プロブー 1 一ェ ン一 2 —ィ ル） 一 1, 4—ジヒ ドロ ー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （化合物 2 9 ) を 2 4 mg得る。
    [0158] 参考例 4
    [0159] 1 一 （ 1 一ク ロ口プロプ一 2 —ィ ル） 一6, 7 —ジフルォロ — 1, 4 ージヒ ド ϋ一 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸ェ チルエステル ：
    [0160] 6 , 7 —ジフルオロー 1, 4 ージヒ ドロー 1 一 （ 1 ーヒ ドロ キシプ□ブー 2 —ィ ル） 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —カルボ ン酸ェチルエステル 4. 4 5 g ( 1 4. 3随 ole)及び塩化チォニ ル 5. 1 0 g ( 4 2. 9 mmole)をク口。ホルム 1 3 0 m£に溶解さ せ、 加熱還流下、 1時間反応させる。 冷後、 減圧下で溶媒を 留去し残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラフィ ー （クロ口 ホルム ： メ タノ ール = 1 0 0 ： 1 ) で精製し、 更にエタノ ー ルから再結晶すると 1 一 （ 1 —クロ口プロブー 2—ィ ル） 一 6, 7 ージフルオロー 1, 4 ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルエステルを無色針 晶として 3. 5 3 g 得た。 融点 1 8 4〜 1 5 8で
    [0161] I R (K B r ) : 1 7 2 5 , 1 6 1 8， 1 5 9 8 ,
    [0162] 1 5 0 2 cm"1
    [0163] 'H-NMR ( CDC£ a ) δ ρρπι ：
    [0164] 1.42 (3Η, t， J=7.1Ηζ)， 1.77 (3H, d, J=6.8Hz)， 3.86 (2H, d, J=5.7Hz) , 4.41 (2H, q, J=7.1Hz)， 4.6-5.1 (1H, m) ,
    [0165] 7.37 (1H， d, d， J=ll.6Hz, 6.1Hz), 8.34(1H, d， d, J=10.3 Hz, 9.0Hz), 8.56 (lH,s)
    [0166] 参考例 5
    [0167] ( 3 S ) - 7 - ( 3—ァミ ノ ピロ リ ジニル） 一 1 一 （ 1 — ク ロ口プ プー 2—ィ ル） 一 6—フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロ — 4一ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸ェチルエステル ：
    [0168] 1 一 （ 1 一ク ロ ロプ ブー 2—ィル） 一 6 , 7 —ジフルォ π - 1 , 4ージヒ ドロー 4—ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン 酸ェチルエステル 6 6 0 mg ( 2關 ole)及び 3 S— （一） 一 3 一了ミ ノ ピ リ ジン 4 1 4 mg ( 4.8 rnraole)を了セ トニ ト リ ル 4 O mgに溶解し、 4時間加熱還流させる。 反応終了後、 溶媒 を減圧下で留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムク πマ トグラフ ィ ー （ク ロ口ホルム ： メ タノ ール ： 了ンモニ了氷 = 3 0 0 ：
    [0169] 6 : 1 ) にて精製し、 （ 3 S ) - 7 - ( 3—了 ミ ノ ピ D リ ジ ニル） 一 1 一 （ 1 ーク プロブー 2—ィ ル） 一 6—フルォ π -1, 一ジヒ ド ta— 4—ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 ェチルエステルを徼黄色結晶と して 4 6 5 mg得た。 融点 1 4 9〜 1 5 2 で
    [0170] I R (K B r ) : 3 4 1 5 , 1 7 1 2 , 1 6 2 5 ,
    [0171] 1 5 1 2 cm -1
    [0172] 'Η -NMR ( CDCi a ) δ PPm ：
    [0173] 1.39 (3H, t， J=7.0Hz), 1.70(2H, s, D20で消失）, 1.74 (3H, d, J=7.0Hz), 3.1-3.9 (7H, m) , 4.37(2H, q, J=7. OHz 4.6-5. KlH.m), 6.32(1H， d, J=7. OHz), 7.96 (1H, d, J= 14.5Hz), 8.42(1H, s)
    [0174] 実施例 4
    [0175] ( 3 S ) - 7 - ( 3—ア ミ ノ ピロ リ ジニル） 一 6 —フルォ ロー 1, 4 ージヒ ド ー 4—ォキソ一 1 一 （プロプー 1 ーェン 一 2 —ィル） 一キノ リ ン一 3—力ルボン酸 ：
    [0176] 参考例 5で得られた （ 3 S ) - 7 - ( 3—了ミ ノ ピロ リ ジ ニル） 一 6 —フルオロー 1, 4 —ジヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸ェチルエステル 7 5 3 mg ( 1. 9 mmole)を エタゾール 5 0 m£に溶解し粉枠した水酸化力 リ ウ厶 3 2 0 mg (5. 7 ramole)を加え、 加熱還流下 2 6時間反応させる。 冷後, 1 N塩酸を用いて PH7〜 8に中和し、 生成した沈澱を濾集し 水洗し、 風乾の後、 減圧乾燥し、 （ 3 S ) — 7 — （ 3—アミ ノ ピロ リ ジニル） 一 6—フルオロー 1, 4 ージヒ ド 1 P— 4 —ォ キソー 1 一 （プロプー 1 一ェンー 2—ィル） 一キノ リ ン一 3 —カルボン酸 （化合物 4 3 ) を微褐色結晶として 5 9 7 mg得 た。 融点 2 4 9〜 2 5 5 :
    [0177] I R (K B r ) : 3 3 7 5 , 1 7 2 0 , 1 6 2 5 ,
    [0178] 1 5 0 2 cm"1 lH -NMR ( ds-D SQ ) d pptn ：
    [0179] 1.6-2.2 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.0-4.4(3H, br)， 3.2- 3.8(5H， n , 5.5K1H, s)， 5.71 (IH, s)， 6.43 (IH, d, J=7.7 Hz), 7.79 (IH, d， J=14.3Hz), 8.5K1H, s)
    [0180] 試験例、 1
    [0181] 抗菌試験
    [0182] 日本化学療法学会 MIC 測定法に準じて第 4表に示す細菌に 対して下記条件により測定した。 なお、 対照としてオフ σキ サシンを用いた。 結果を第 4表に示す。
    [0183] 使用培地 細菌 Mueller hinton Medium
    [0184] 検体希釈 2 5 %ジメチルスルホキシドにて 1000nicgAz£と し、 £1後滅菌精製氷にて倍々希釈し、 1 0 0 meg 〜0.006mcgとする。 以後培地にて 1 0倍希 釈し平板とする。
    [0185] 接種菌量 1 06/m£を 1 エーゼ
    [0186] 培養条件 3 7 : 4 8 hr
    [0187] 判 定 2 4時間目
    [0188] 性耐チメンシリ 第 4 表
    [0189] 状球菌ブウド
    [0190] 被検化合物 （MIC値 ： mgZ ) 供 試 菌 株
    [0191] 化合物 4 3 オ フロキサシン
    [0192] 1. Bacillus subti 1 is ATCC 6633 0.049 0.098 グ I 2. Staphylococcus aureus FDA 209P 0.049 0.098
    [0193] 3. Staphy lococcus aureus 寺 0.39 0.78 ム I 4. Staphy lococcus aureus Smith
    [0194] 一 0.049 0.195 . 5. Staphylococcus epiderniidis ATCC 12228 0.39 0.78 性 I 6. Sarcina lutea ATCC 9341 0.78 3.12
    [0195] 7. Streptococcus faecal is IFO 12964 0.78 1.56
    [0196] 8. Micrococcus lysodeikticus IFO 3333 0.39 1.56
    [0197] 9. Bscher ich i a coli 0-1 0.098 0.098 グ 10. Bscher ich ia coli K-12 0.098 0.098
    [0198] 11. Pseudomonas aeruginosa IFO 13736 0.78 0.78 厶 12. Pseudomonas aeruginosa P2 0.78 0.78
    [0199] 13. Pseudomonas aeruginosa IFO 12582 3.12 3.12 14. Kl ebsi el 1 a pneumoniae ATCC 10031 0.012 0.012 15. Proteus vulgaris QX 0.024 0.024 16. Ser r at i a marcescens NHL 0.098 0.049 丄 M. R. Staphylococcus aureus 395 0.195 0.39
    [0200] 18. M. R. Staphylococcus aureus 415 0.195 0.39
    [0201] 19. M. R. Staphylococcus aureus 419 0.098 0. 195
    [0202] 20. M. R. Staphylococcus aureus 420 0.098 0.195
    [0203] 21. . R. Staph lococcus aureus 421 0.098 0. 195
    [0204] 第 4表より、 本発明化合物はオフロキサシンよ り強力な抗 菌作用を有し、 抗菌剤として有用であることがわかる。
    [0205] 産業上の利用可能性
    [0206] 本発明の化合物 （ I ) は、 抗菌活性が高く、 しかも吸収が 良く生体利用率が高いため、 これを有効成分とする抗菌剤は ヒ トを舍む哺乳動物の感染症予防及び治療に有用である。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    (式中、 は低級アルキル基、 R 2 は永素原子又は低級ァ ルキル基、 R 3 は水素原子又はハロゲン原子、 R 4 及び R 5 は一褚になって他の異種原子を含んでもよく、 また置換基を 有していてもよい 5 ~ 6員環を形成する。 ただし、 がメ
    R
    チル基、 R 2 及び R 3 が水素原子で、 かつ N—がピペラ
    R
    ジニル基である場合を除く）
    で表わされるキノ 口ンカルボン酸誘導体又はその塩。
    2. 請求項 1記載のキノ 口ンカルボン酸誘導体又はその塩 を有効成分とする抗菌剤。
    3. 次の一般式 （V)
    (式中、 は低級アルキル基、 R a- i は低級アルキル基、 R 3 は水素原子又はハロゲン原子、 Xはハロゲン原子を示し R * 及び R 5 は一緒になって他の異種原子を含んでもよく、 また置換基を有していてもよい 5〜 6員環を形成する） で表わされるキノ 口ンカルボン酸誘導体,
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    EP0486687A4|1992-06-17|
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    引用文献:
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    法律状态:
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    1991-02-07| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE ES FR GB IT LU NL SE |
    1991-11-29| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990905660 Country of ref document: EP |
    1991-12-05| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2058424 Country of ref document: CA |
    1992-05-27| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990905660 Country of ref document: EP |
    1992-07-23| WR| Later publication of a revised version of an international search report|
    1995-06-19| WWR| Wipo information: refused in national office|Ref document number: 1990905660 Country of ref document: EP |
    1995-09-19| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1990905660 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP1189214A|JP2526128B2|1988-08-08|1989-07-21|キノロンカルボン酸誘導体|
    JP1/189214||1989-07-21||US07/807,856| US5324735A|1989-07-21|1990-03-29|Quinoline carboxylic acid derivatives|
    KR1019910701725A| KR920701163A|1988-08-08|1990-03-29|퀴놀론 카르복실산 유도체|
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